21世紀經(jīng)濟報道記者季媛媛上海報道  肺癌是全球和中國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，患者總體五年生存率不足15%。根據(jù)組織病理學特點，肺癌可分為非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC），其中非小細胞肺癌約占所有肺癌的80%-85%，小細胞肺癌則占15%左右。 

2004年以前，手術、化療、放療等是肺癌的主要治療方式。早中期患者可通過手術切除腫瘤，5年生存率可達40%-80%。然而，肺癌早期具有隱蔽性，約70%的患者確診時已是局部晚期或發(fā)生轉(zhuǎn)移，已失去手術機會，只能以放化療為主，大量正常細胞也在治療過程中被細胞毒性藥物殺死，副反應較嚴重，治療效果也有待進一步提升。 

不過好在，近年來，我國腫瘤診療水平在穩(wěn)步提升，臨床治療方案也逐步趨向精細化。目前，中國已經(jīng)出現(xiàn)較多全球首創(chuàng)或同類最優(yōu)的真正世界領先的創(chuàng)新療法，包括新的靶點、作用機制、藥物形式等，為腫瘤治療開辟了新的探索領域。

近日，肺癌創(chuàng)新治療藥物琥珀酸莫博賽替尼膠囊（以下簡稱“莫博賽替尼”）獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準正式進入中國市場，適用于治療含鉑化療期間或之后進展且攜帶表皮生長因子受體（EGFR）20號外顯子插入突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。莫博賽替尼是全球首款也是目前唯一獲批的治療EGFR 20號外顯子插入突變（EGFR exon20 Insertion+）晚期非小細胞肺癌的口服靶向藥物。

廣東省人民醫(yī)院終身主任、廣東省肺癌研究所（GLCI）名譽所長吳一龍教授對21世紀經(jīng)濟報道記者表示，過去曾經(jīng)有一段時間，我們認為EGFR突變都一樣，而隨著檢測技術越來越多，才發(fā)現(xiàn)原來EGFR突變還分成很多的亞型，每一個亞型對每一個藥物的治療反應都不一樣。因此，這些工作放到一起才凸顯出20號外顯子的產(chǎn)生需要解決的臨床問題。

“隨著診治手段越來越多，發(fā)現(xiàn)這類疾病的患者也越來越多，對于療效的要求也越來越高。與此同時，在化學技術和藥物學技術的進步推動下，使得我們有可能合成新的藥物作用更多的靶點。這兩點導致了今天我們有了更多創(chuàng)新藥物可以解決臨床未被滿足的治療需求?！眳且积埥淌谡f。

肺癌罕見突變診治難

肺癌位居中國惡性腫瘤發(fā)病率及死亡率首位，其中，非小細胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常見的類型。EGFR 20號外顯子插入突變發(fā)生率約占中國所有NSCLC的2.3%，是EGFR第三大突變。對比常見EGFR突變，EGFR 20號外顯子插入突變晚期非小細胞肺癌患者的生存預后更差，5年生存率僅為8%。目前臨床上針對這一疾病的治療依賴化療為主，缺乏有效靶向治療方案。

根據(jù)一項真實世界數(shù)據(jù)顯示，在缺乏針對性有效治療情況下，晚期EGFR 20號外顯子插入突變患者二線及后線治療客觀緩解率（ORR）低于10%，PFS僅為3.7個月，OS僅為13.6個月。

這也是由于，EGFR20號外顯子插入突變靶點與一般EGFR的其他靶點存在一定的差異。吳一龍教授介紹，20號外顯子插入的結構與過去的EGFR突變其中常見的19、21不太一樣，它的位置是比較特別。這導致以前所研究的藥物要來結合這個位點還略顯不足，有很多地方會結合不牢，療效不好。從化學結構把這個位點結合起來比較困難，需要結構化學專家經(jīng)過幾年反復的驗證，才能夠把它的位點結合好。

如此也給患者的臨床治療帶來了一定的難度，從當前信息來看，目前，臨床針對EGFR 20號外顯子插入突變晚期非小細胞肺癌患者的治療方案仍存在一定的局限。

同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院腫瘤科主任周彩存介紹，EGFR 20號外顯子插入突變晚期非小細胞肺癌患者長期以來面臨著疾病進展快、生存時間短、治療緩解率低等難題。由于沒有靶向的特異性治療方式，臨床醫(yī)生也只能根據(jù)患者的臨床情況來進行不同治療組合方式的探索，來延長患者的生存時間。這也意味著，過去，這類患者的治療之路一般都是比較曲折，不論是臨床醫(yī)生還是患者都有非常迫切的臨床需求。

“在多年之前，剛剛開始進行莫博賽替尼臨床研究的時候，我們接到了全國很多的電話、微信、電子郵件，都希望參加臨床研究，我們中心入組了很多患者，應該是全球臨床試驗參與病例數(shù)最多的。有一位上海的女患者做了化療效果不好，有幸找到我們想要參加臨床研究，患者正好符合條件，就入組參加了臨床研究?？诜┵愄婺嵋延?0個月，療效超越了一半病人，安全性也非常好，只有輕度的皮疹和腹瀉?！敝懿蚀娼淌趯?1世紀經(jīng)濟報道表示，在臨床研究的過程中，患者出現(xiàn)腫瘤縮小，只要安全性可以接受，就可以達到最大受益。

根據(jù)臨床試驗數(shù)顯示，莫博賽替尼的獲批基于1/2期臨床試驗的療效和安全性結果，研究在全球范圍內(nèi)納入114例此前接受過鉑類化療的患者。經(jīng)獨立審查委員會（IRC）評估，患者總緩解率（ORR）達到28%，研究者（INV）評估的ORR達到35%。疾病控制率（DCR）高達78%，IRC評估的中位緩解持續(xù)時間（mDoR）延長至15.8個月。

靶向治療背后仍存痛點

事實上，近年來，肺癌治療的手段一直在更新迭代。1970年代，化療藥物開始用于肺癌治療；1990年代，第三代化療藥物的出現(xiàn)，使得含鉑雙藥化療地位逐漸確立；2000年代之后，靶向治療藥物不斷涌現(xiàn)，中國非小細胞肺癌治療正式進入靶向治療時代。很多患者得以能活得更長，活得更好，甚至部分患者能夠?qū)崿F(xiàn)帶瘤長期生存。

不過，在創(chuàng)新療法使用之前也需要評估什么樣的患者才適合，而這就要看基因檢測的結果。有臨床專家對21世紀經(jīng)濟報道記者表示，肺癌不是一個病，而是一組病，不同類型的肺癌治療南轅北轍，所以在選擇治療方案之前病理檢測是必須的，肺癌治療一定在病理學基礎上做好精準診斷。目前，所有的腫瘤患者，在尚未明確靶點時，都可以多個靶點同時進行基因檢測。也只有通過基因檢測，患者才能盡早實現(xiàn)早期診斷，才可以提早發(fā)現(xiàn)病癥并明確選擇合適的靶向藥物實現(xiàn)有效治療。

目前，針對肺癌的診斷主要分為三種：影像學診斷、病理學診斷、分子學分型。其中，影像學診斷主要包括CT(計算機斷層掃描)、MRI(核磁共振成像)等輔助檢查；病理學診斷主要用于獲取肺組織或細胞，鑒別肺癌類型(例如：鱗癌、腺癌等)；分子學分型主要基于腫瘤細胞不同的基因?qū)W特點，還有幾百種腫瘤基因組的檢測，一次性可以了解更多的腫瘤基因特征。

針對靶點檢測的相關問題，在2020年底，國家衛(wèi)健委就曾連續(xù)印發(fā)《抗腫瘤藥物臨床應用管理辦法(試行)》及《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則(2020年版)》兩份重要文件。明確指出，醫(yī)師應當根據(jù)組織或細胞學病理診斷結果或特殊分子病理診斷結果，合理選用抗腫瘤藥物。此外，國家衛(wèi)生健康委發(fā)布的診療規(guī)范、臨床診療指南、臨床路徑或藥品說明書規(guī)定需進行基因靶點檢測的靶向藥物，使用前需經(jīng)靶點基因檢測，確認患者適用后方可開具。

而隨著基因檢測及靶向藥的應用推廣，伴隨診斷(Companion Diagnostics，CDx)也逐步確立起指導治療的重要地位，能夠避免藥物的誤用和濫用，進而提高療效和降低開支。

據(jù)Markets and Markets數(shù)據(jù)，2017年，全球伴隨診斷市場規(guī)模為26.1億美元，預計2018-2022年將達到31.3億、37.6億、45.1億、54.2億、65.1億美元，2016年到2022年的年復合增?率將達到22.78%。預計未來隨著新腫瘤突變發(fā)現(xiàn)、靶向藥研發(fā)加速及新生物標志物的發(fā)現(xiàn)，市場將持續(xù)擴容。

談及對于伴隨診斷及創(chuàng)新藥物的市場布局考慮，武田制藥全球高級副總裁、武田中國總裁單國洪在接受21世紀經(jīng)濟報道記者采訪時表示，根據(jù)臨床存在的EGFR 20號外顯子插入突變晚期非小細胞肺癌患者PCR（聚合酶鏈反應）檢出率不足50%的現(xiàn)狀，后續(xù)，會聚焦聯(lián)合中國臨床腫瘤學會非小細胞專委會以及中國醫(yī)藥教育學會兩大權威機構落實肺癌罕見靶點精準診療項目。同時，攜手業(yè)內(nèi)知名基因檢測公司落實肺癌診療聯(lián)盟，進而幫些患者能夠得到正確且及時的診斷。 

“中國的伴隨診斷產(chǎn)品的開發(fā)實際上相對滯后，目前，國內(nèi)的靶向治療藥物還只能捆綁某家公司的檢測方法。此外，中國的藥物開發(fā)和試劑盒開發(fā)，兩者之間的關聯(lián)性并不是太強，很多獲批的小panel不具備有效的數(shù)據(jù)加以考核。未來，我們要做的事情還有很多，其中一個方向就是在藥物開發(fā)的同時捆綁一種檢測方法?！贬槍Ξ斍暗脑\斷難題，有臨床專家對21世紀經(jīng)濟報道記者強調(diào)。