7月28日是世界肝炎日，肝炎是肝臟的炎癥，最常見的原因是病毒感染。而甲、乙、丙、丁和戊型肝炎病毒最為引人關(guān)注，由于其所造成的疾病負(fù)擔(dān)巨大，同時(shí)有可能引發(fā)群體疫情。

這其中乙肝病毒的傳染性非常強(qiáng)，主要為母嬰傳播、性傳播、血液傳播等。近年來(lái)，隨著新生兒乙肝疫苗接種率的提高，我國(guó)兒童乙肝患病率明顯下降。但患者感染乙肝病毒后，短期內(nèi)對(duì)身體健康并不會(huì)造成很大的損害，而發(fā)病時(shí)，往往已發(fā)展成慢性乙肝，治療困難，且預(yù)后較差。中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院感染科閔筱輝副教授向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示：“在臨床治療中，長(zhǎng)效干擾素可能成為治愈乙肝患者的希望?！?/p>

目前，我國(guó)乙肝用藥市場(chǎng)需求量巨大，且未來(lái)仍將保持高增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。根據(jù)Global Data數(shù)據(jù)，2020年，我國(guó)乙肝用藥市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到200億元，遠(yuǎn)期將達(dá)300億。其中醫(yī)院市場(chǎng)是肝病藥物銷售的主要渠道，市場(chǎng)份額占比約為80%。

乙肝用藥“蝶變”

目前，慢性乙肝患者要想實(shí)現(xiàn)臨床治愈，需要長(zhǎng)期服藥。

所謂的治愈，在臨床醫(yī)藥學(xué)指的是乙肝治療終點(diǎn)。根據(jù)新版《慢性乙肝防治指南》，乙肝治療終點(diǎn)可以分三種方向，包括基本終點(diǎn)、理想終點(diǎn)、滿意終點(diǎn)。

其中，理想終點(diǎn)是指，HBeAg陽(yáng)性或者陰性的患者，停藥后獲得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換。滿意終點(diǎn)是指，HBeAg陽(yáng)性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，ALT復(fù)常，并伴有HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；HBeAg陰性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答和ALT復(fù)常?；窘K點(diǎn)是指，如無(wú)法獲得停藥后持續(xù)應(yīng)答，抗病毒治療期間長(zhǎng)期維持病毒學(xué)應(yīng)答（HBV DNA低于檢測(cè)下限）。

根據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南》，乙肝治療藥物主要分為兩類，干擾素（IFN），包括普通IFN-α和長(zhǎng)效IFN-α；核苷（酸）類的藥物，主要是拉米夫定、恩替卡韋等核酸類似物和阿德福韋酯、替諾福韋酯等核苷酸類似物。

1992年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)第一款干擾素甘樂能（IFN-α-2b）用于治療慢性乙肝上市。2001長(zhǎng)效IFN-α（佩樂能）獲得批準(zhǔn)上市。2005聚乙二醇IFN-α2a上市成為唯一一款同時(shí)獲得美國(guó)、中國(guó)和歐盟批準(zhǔn)的治療慢性乙型肝炎的聚乙二醇干擾素。

在核苷（酸）類抗乙肝藥物中，拉米夫定（賀普丁，葛蘭素史克）于1998年獲得FDA批準(zhǔn)上市，成為世界首款治療乙肝的核苷酸類似物。此后2008年吉利德的阿德福韋酯作為首款抗乙肝核苷酸類藥物批準(zhǔn)上市，百時(shí)施貴寶的恩替卡韋相繼上市，目前已有多款藥物在售。

用于慢性乙肝治療的干擾素副作用較大，目前臨床上更多使用的是核苷（酸）類藥物。而2017版《EASL乙型肝炎診療指南》對(duì)使用核苷酸類藥物的推薦意見更清晰，對(duì)聚乙二醇干擾素療程及提前停藥標(biāo)準(zhǔn)推薦意見更明確，這也導(dǎo)致干擾素類藥物在乙肝治療市場(chǎng)逐年下滑，所以盡管干擾素類藥物如派羅欣和佩樂能還能占據(jù)一定的市場(chǎng)份額，但銷售額也在逐漸地減少。

核苷酸類藥物中，早期推出的拉米夫定和阿德福韋酯因其安全性和耐受性方面的限制已經(jīng)逐漸退出治療一線，市場(chǎng)份額也逐漸減少。近年來(lái)日本、美國(guó)、加拿大等多國(guó)治療乙肝的相關(guān)指南中，均將恩替卡韋和富馬酸替諾福韋酯作為治療乙肝的一線用藥。替諾福韋和恩替卡韋在2014-2017年的銷售額一直在10億美元以上，占據(jù)了巨大的市場(chǎng)份額。

同國(guó)外市場(chǎng)相似，目前我國(guó)核苷（酸）類乙肝用藥約占乙肝用藥市場(chǎng)80％，逐漸成為治療乙肝的主流用藥。核苷酸類藥物市場(chǎng)產(chǎn)品集中度較高，主要是恩替卡韋、阿德福韋酯、拉米夫定和替諾夫韋，雖然替比夫定、拉米夫定、阿德福韋酯目前還占有一定的市場(chǎng)份額，但銷售已呈下降態(tài)勢(shì)。

藥品市場(chǎng)規(guī)模排在首位的是恩替卡韋，2016年銷售額為87.30億元，市場(chǎng)份額為60.01%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)領(lǐng)先于其他品種。其次為阿德福韋酯，2016年銷售額為24.19億元，市場(chǎng)份額為17.55%，雖與恩替卡韋同為抗乙肝病毒一線用藥，但其規(guī)模已遠(yuǎn)落后于恩替卡韋。盡管目前替諾福韋市場(chǎng)份額不高，但作為治療乙肝的一線藥物前景可觀，特別是吉利德旗下Viread（韋瑞德）專利到期后，已有成都倍特、福建廣生堂藥業(yè)、正大天晴等多家仿制藥上市，形成中外企業(yè)共同抗?fàn)幍木置妗?/p>

一位不愿具名的相關(guān)科室醫(yī)生對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，干擾素類需要注射、療程固定、費(fèi)用較高、順應(yīng)性低，而核苷類是口服用藥，通常一日一粒即可，順應(yīng)性相對(duì)較高，并且核苷類藥物的抗病毒效果較好，因此已成為乙型肝炎抗病毒治療的主力。

而從醫(yī)院和零售兩大終端銷售情況來(lái)看，乙型肝炎抗病毒用藥目前在醫(yī)院仍占有較大優(yōu)勢(shì)，但隨著公立醫(yī)院改革的深入和推進(jìn)，零售藥店慢病用藥市場(chǎng)的逐步擴(kuò)容，零售藥店終端有望在未來(lái)迎來(lái)新的發(fā)展機(jī)遇。

乙肝用藥困境

2018年11月，國(guó)家組織藥品集中采購(gòu)和使用試點(diǎn)工作正式啟動(dòng)，以全國(guó)4個(gè)直轄市和7個(gè)副省級(jí)城市的公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)作為集中采購(gòu)主體，集合需求和力量，提高談判議價(jià)能力，以實(shí)現(xiàn)藥價(jià)的大幅“跳水”。

政策一出，制藥行業(yè)大受沖擊。在集采試點(diǎn)中，恩替卡韋降價(jià)90%，規(guī)格為0.5mg的藥品，中標(biāo)企業(yè)正大天晴每片價(jià)格從10.55元降到僅有0.62元，作為防治乙肝主流用藥，價(jià)格呈現(xiàn)斷崖式下降。

另一方面，當(dāng)前的抗病毒藥物，包括核苷（酸）類似物和干擾素都只能控制乙肝病毒生成，卻無(wú)法清除存在肝細(xì)胞細(xì)胞核中的乙肝病毒。目前可實(shí)現(xiàn)的重要目標(biāo)是功能性治愈，即指俗稱的“轉(zhuǎn)陰”。全球的科研工作者均在努力開發(fā)新一代抗乙肝病毒藥物的靶點(diǎn)和通路。目前主要有直接作用抗病毒和間接作用抗病毒等方式。

其中乙型肝炎和丙型肝炎，可使數(shù)億人罹患慢性病。我國(guó)屬乙肝病毒感染高流行區(qū)，一般人群的HBsAg陽(yáng)性率為9.09%，估計(jì)有7000萬(wàn)人已感染，一旦發(fā)病，每人每年治療花費(fèi)近萬(wàn)元，不是每個(gè)病人都能夠負(fù)擔(dān)的。

此外，也有醫(yī)生對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者坦言，臨床上乙肝病人存在長(zhǎng)期潛伏的問題，因?yàn)榘Y狀不明顯。同時(shí)乙肝治療也存在一定程度的醫(yī)保報(bào)銷難的問題，導(dǎo)致部分患者篩查結(jié)果出來(lái)了也不治療。此外，因?yàn)樯鐣?huì)上對(duì)乙肝病人歧視嚴(yán)重，入職體檢已經(jīng)不允許乙肝檢測(cè)，這對(duì)疾病防治也不利。